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경희대학교 의과대학 내과학교실 고황의학학술사업단 Department of Internal Medicine Kyunghee University College of Medicine

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신약소개
분류 내분비대사
제품명 네시나메트정
제조사 한국다케다제약주식회사
성분명 Alogliptin / Metformin HCl
효능, 효과

이 약은 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다. 

1. 이전 당뇨병 약물치료를 받은 경험이 없으며 단독요법으로 충분한 혈당조절이 어려운 경우
2. 메트포르민 단독요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우
3. 메트포르민과 피오글리타존 병용요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우 피오글리타존과 이 약(알로글립틴/메트포르민 복합제)을 병용투여한다.
4. 알로글립틴과 메트포르민의 병용요법의 대체

용법, 용량

이 약의 용량은 각 성분의 1일 최대 권장용량인 알로글립틴 25mg과 메트포르민 2000mg을 넘지 않는 범위 내에서 유효성과 내약성에 따라 조절되어야 한다.
이 약의 초기 용량은 환자의 현재 치료요법에 따라 결정한다.
이 약은 메트포르민 사용과 관련한 위장관계 부작용을 줄이기 위해서 식사와 함께 1일 2회 복용하고, 용량 증가가 서서히 진행되어야 한다. 
이 약은 통째로 삼켜야 한다.

1. 현재 메트포르민으로 치료받고 있지 않은 경우
이 약의 초기 용량으로 이 약 12.5/500mg을 1일 2회, 1회 1정을 복용하며, 이 약 12.5/1000mg으로 1일 2회, 1회 1정으로 증량할 수 있다. 
2. 메트포르민 단독요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우
이 약의 초기용량은 환자의 현재 치료요법에 따라 알로글립틴 12.5mg 1일 2회 (1일 총량 25mg)와 메트포르민 기존투여 용량을 투여하며, 이 약 12.5/500mg 또는 12.5/1000mg 1정을 1일 2회 복용한다. 
3. 메트포르민과 피오글리타존 병용요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우
이 약의 초기용량은 알로글립틴 12.5mg 1일 2회 (1일 총량 25mg)이며, 메트포르민의 초기용량은 환자의 혈당치와 기존 투여용량이 고려되어야 한다. 
4. 알로글립틴과 메트포르민의 병용요법의 대체
알로글립틴과 메트포르민의 병용요법에서 이 약으로 전환하는 경우, 알로글립틴과 메트포르민 기존 투여용량으로 시작할 수 있다.

주의 및 금기사항

[경고]

메트포르민염산염

심한 유산산증 또는 저혈당증을 일으킬 수 있다.

[다음 환자에는 신중히 투여할 것]

(유산산증과 저혈당의 가능성이 있다.)
1) 불규칙한 식사, 식사 섭취량 부족 
2) 격렬한 근육운동
3) 상호작용이 있는 약물을 투여하는 환자 

[다음 환자에는 투여하지 말 것]
다음 환자에게는 투여하지 말 것.

1) 이 약의 주성분인 알로글립틴 및/또는 메트포르민염산염, 비구아니드계 약물 또는 이 약의 구성성분에 아나필락시스, 맥관부종 또는 중증의 피부 이상반응과 같은 중대한 과민 반응이 있거나 그 병력이 있는 환자

2) 심혈관계 허탈(쇼크), 급성 심근 경색, 패혈증과 같은 질병으로 나타날 수 있는 신장질환이나 신기능부전 (예, 혈청 크레아티닌치가 남성의 경우 1.5mg/dl 이상, 여성의 경우 1.4mg/dl 이상 또는 크레아티닌 청소율이 비정상인) 환자

3) 약물치료가 필요한 울혈성 심부전 환자

4) 방사선 요오드 조영물질을 정맥내 투여하는 검사(예 : 정맥요로조영술, 정맥담관조영술, 혈관조영술, 조영제를 사용한 컴퓨터단층촬영술 등)를 받는 환자(급성신부전을 일으킬 수 있고, 메트포르민염산염을 투여 받는 환자에서는 유산산증과 관련이 있다. 따라서 이러한 검사가 계획된 환자에서는 이 약을 적어도 투여 48시간 전에 중지해야 하고, 48시간 이후에 신기능을 재평가하고 정상으로 판명된 이후에만 치료를 재개한다.)

5) 제 1형 당뇨병, 혼수를 수반하거나 그렇지 않은 당뇨병케톤산증을 포함하는 급성 또는 만성 대사성산증 환자 및 케톤산증의 병력이 있는 환자 [제 1형 당뇨병과 당뇨병케톤산증은 인슐린으로 치료한다.] 

6) 중증감염증, 수술전후, 중등도의 외상이 있는 환자 (인슐린 주사에 의해 혈당관리가 필요하므로 이 약의 투여는 적절하지 않다.)

7) 수술 과정의 경우에(음식과 수액의 섭취에 제한이 없는 가벼운 수술은 제외) 이 약은 수술 48시간 전에 일시적으로 중지되어야 하고, 최소 48시간이 지난 후 신기능이 정상이라고 판명된 후에 치료를 다시 시작해야 한다.

8) 영양불량상태, 기아상태, 쇠약상태, 뇌하수체기능부전 또는 부신기능부전 환자 

9) 간 기능장애(손상된 간 기능은 유산산증의 몇몇 경우와 관련이 있기 때문에, 일반적으로 임상적 또는 실험실적으로 간 질환의 증거가 있는 환자에게는 이 약의 투여를 피해야 한다.), 폐경색, 중증의 폐기능장애 환자 및 기타 저산소혈증을 수반하기 쉬운 상태, 과도한 알코올 섭취자, 탈수증, 설사, 구토 등의 위장장애 환자

10) 임부, 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

부작용

 

[이상반응]

1) 임상시험
임상시험은 광범위하고 다양한 조건 하에서 실시되므로 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 다른 약물의 임상시험에서의 비율과 직접적으로 비교될 수 없으며, 실제 사용환경 하에서 관찰된 비율을 반영할 수 없다. 

(1) 알로글립틴/메트포르민염산염
약 2700명의 제2형 당뇨 환자들이 4개의 무작위, 이중맹검 대조 임상시험에서 이 약을 투여받았다. 1년 이상 치료받은 1400명 이상의 환자에서 이 약에 대한 노출은 평균 58주이었다. 
4개의 대조 임상시험 분석에서, 이 약 투여군과 위약 투여군에서 이상반응의 전체 발생률은 각각 74%, 76% 이었다. 이상반응으로 인한 전체 치료 중단은 이 약 투여군에서 6.2%인 반면, 위약 투여군, 메트포르민 투여군, 알로글립틴 투여군에서 각각 1.9%, 6.4%, 5.0% 이었다. 
이 약 투여군 중 4% 이상에서 보고되고, 알로글립틴, 메트포르민 또는 위약 투여군보다 더 빈번히 보고된 이상반응은 아래 표 1에 정리하였다. 

표 1. 이 약 투여군 중 4% 이상에서 보고되고, 알로글립틴, 메트포르민 또는 위약 투여군보다 더 빈번하게 보고된 이상반응


저혈당
알로글립틴과 메트포르민 병용투여에 대한 26주간 이중 눈가림, 활성 대조 시험에서, 저혈당을 보고한 환자는 알로글립틴 12.5mg과 메트포르민염산염 500mg 1일 2회 병용투여군에서 1.9%, 알로글립틴 12.5mg과 메트포르민염산염1000mg 1일 2회 병용투여군에서 5.3%, 메트포르민염산염 500mg 1일 2회 단독투여 시 1.8%, 메트포르민염산염 1000mg 1일 2회 단독투여시 6.3%로 나타났다. 
메트포르민 요법에 대한 추가 요법으로 1일 1회 알로글립틴 25mg을 투여한 26주간 위약 대조 시험에서, 저혈당을 보고한 환자는 알로글립틴과 메트포르민 병용투여군에서 0.9%, 위약 투여군에서 2.9% 였다. 
피오글리타존 30mg과 메트포르민 병용요법에 대한 추가 요법으로 1일 1회 알로글립틴을 추가 투여한 군과 피오글리타존을 30mg에서 45mg으로 용량 적정하고 메트포르민과 병용투여한 군과 비교한 활성 대조, 이중 눈가림, 52주간 시험에서, 저혈당을 보고한 환자는 알로글립틴 25mg+피오글리타존 30mg+메트포르민 병용투여한 군에서 4.5%, 피오글리타존 45mg+메트포르민 병용투여군에서 1.5%로 나타났다.
알로글립틴 25mg과 메트포르민을 병용투여한 104주간 이중 눈가림, 활성 대조 시험의 중간 분석에서, 저혈당을 보고한 환자수는 알로글립틴 25mg과 메트포르민 병용투여군에서 1.4%인 반면, 글리피짓과 메트포르민을 병용투여한 군에서는 23.8%로 나타났다.

(2) 알로글립틴
약 8500명의 제2형 당뇨환자들이 14건의 무작위, 이중맹검 대조 임상시험에서 알로글립틴을 투여 받았다(위약 대조군 약 2900명, 활성 대조군 약 2200명). 1년 이상 치료받은 2400명 이상의 환자에서 알로글립틴의 노출은 평균 40주이었다.
14건의 대조임상시험 분석에서 알로글립틴 25mg 투여군과 위약 투여군 그리고 활성대조약 투여군에서 각각 66%, 62%, 70%의 이상반응 발생률을 나타내었다. 이상반응으로 인한 전체 치료 중단은 알로글립틴 25mg 투여군에서 4.7%, 위약투여군, 활성대조약 투여군에서 각각 4.5%, 6.2%이었다.
알로글립틴 25mg 투여군 중 4%이상에서 보고되고 위약투여군보다 더 빈번히 발생한 이상반응은 아래 표 2에 정리된 것과 같다.

표 2. 알로글립틴 25mg을 투여받은 환자 중 4% 이상에서 보고되고, 위약을 투여받은 환자보다 더 빈번히 발생한 이상반응


췌장염
임상시험에서 알로글립틴 25mg을 투여 받은 환자 5902명 중 11명(0.2%)에서 췌장염이 보고되었으며, 다른 비교약을 투여 받은 환자는 5183명 중 5명(<0.1%)이었다. 

과민반응
임상시험에서 과민반응에 대한 총 발생률은 알로글립틴 25mg을 투여 받은 환자에서 0.6%이었으며, 다른 비교약을 투여 받은 환자에서는 0.8%이었다. 알로글립틴 25mg을 투여 받은 환자에서 한 건의 혈청병 사례가 보고되었다.

저혈당
저혈당은 혈당치 그리고/또는 저혈당의 임상적 증상과 징후에 의거하여 기록되었다. 단독요법 임상시험에서 알로글립틴을 투여 받은 군에서의 저혈당 발생률은 1.5%이었으며, 위약 투여군에서는 1.6%이었다. 글리부리드 또는 인슐린과의 병용투여는 위약과 비교하였을 때 저혈당의 발생을 증가시키지 않았다. 고령자를 대상으로 한 설포닐우레아와 알로글립틴의 비교 단독요법 임상시험에서 알로글립틴의 저혈당 발생률은 5.4%, 글리피짓은 26%이었다.

(3) 메트포르민염산염
표 3. 메트포르민 단일요법의 위약 대조 임상시험에서 가장 빈번한 이상반응(≥5%) 
 

2) 실험실적 검사 이상

(1) 알로글립틴/메트포르민염산염
혈액학, 혈청 화학 또는 뇨분석 결과와 관련하여, 투여군 간의 임상적으로 의미 있는 차이가 관찰되지 않았다. 

(2) 알로글립틴
알로글립틴을 투여 받은 환자에서 혈액학, 혈청 화학적 또는 뇨분석 결과 임상적으로 의미 있는 변화는 관찰되지 않았다. 

(3) 메트포르민염산염
메트포르민은 혈청 비타민 B12 농도를 감소시킬 수 있다. 이 약을 투여하는 환자에 대해 매년 혈액학적 파라미터를 평가할 것을 권장하며, 이상이 나타날 경우 적절히 검사하고 관리해야 한다. 

3) 외국에서의 시판 후 조사

알로글립틴
다음의 이상반응들이 미국 외 지역에서 시판 후 사용 중 확인되었다. 이러한 이상반응들은 규정된 규모가 아닌 집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 항상 그 빈도를 예측하거나 약물 노출과의 가능한 인과관계를 확립하는 것은 가능하지는 않다. 
아나필락시스, 혈관부종, 발진, 두드러기, 스티븐스-존슨 증후군을 포함한 심각한 피부 이상반응을 포함하는 과민반응; 간효소 수치 상승; 전격 간부전; 급성 췌장염 

보험기준

인슐린 비의존성 당뇨병(제2형 당뇨병) 환자에게 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정하며, 허가사항 범위이지만 동 인정기준 이외에는 약값 전액을 환자가 부담함.

- 아 래 -

가. 경구용 당뇨병치료제
1) 단독요법
다음의 하나에 해당하는 경우 Metformin 단독투여를 인정하고, Metformin 투여 금기 환자 또는 부작용으로 Metformin을 투여할 수 없는 경우에는 Sulfonylurea계 약제의 단독 투여를 인정하며, 이 경우 투여소견을 첨부하여야 함.
- 다 음 -
가) 헤모글로빈A1C(HbA1C) ≥6.5%
나) 공복혈장혈당 ≥126mg/dl
다) 당뇨의 전형적인 증상과 임의혈장혈당 ≥ 200mg/dl
라) 75g 경구당부하검사 후 2시간 혈장혈당 ≥ 200mg/dl
2) 병용요법
가) 2제요법
(1) 단독요법으로 2-4개월 이상 투약해도 다음의 하나에 해당하는 경우 다른 기전의 당뇨병 치료제 1종을 추가한 병용요법을 인정함.
- 다 음 -
(가) HbA1C ≥7.0%
(나) 공복혈당 ≥130mg/dl
(다) 식후혈당 ≥180mg/dl
(2) HbA1C ≥7.5% 경우에는 Metformin을 포함한 2제 요법을 처음부터 인정함.
○ Metformin 투여 금기 환자 또는 부작용으로 Metformin을 투여할 수 없는 경우에는 Sulfonylurea계 약제를 포함한 2제 요법을 처음부터 인정하며, 이 경우 투여소견을 첨부하여야 함.
(3) 인정 가능 2제 요법

(4) 2제요법 투여대상으로 2제요법 인정 가능 성분 중 1종만 투여한 경우도 인정함.

나) 3제요법
○ 2제 요법을 2-4개월 이상 투여해도 HbA1C가 7% 이상인 경우에는 다른 기전의 당뇨병 치료제 1종을 추가한 병용요법을 인정함. 단, 2제 요법에서 인정되지 않는 약제의 조합이 포함되어서는 아니 되나, Metformin+ Sulfonylurea+Empagliflozin은 인정함.

나. Insulin 요법
1) 단독요법
가) 초기 HbA1C가 9% 이상인 경우, 성인의 지연형 자가면역당뇨병(LADA), 제1형 당뇨병과 감별이 어려운 경우, 고혈당과 관련된 급성합병증, 신장ㆍ간손상, 심근경색증, 뇌졸중, 급성질환 발병 시, 수술 및 임신한 경우 등에는 Insulin 주사제 투여를 인정함. 
나) 경구용 당뇨병 치료제 병용투여에도 HbA1C가 7% 이상인 경우 Insulin요법을 인정함.
2) 경구제와 병용요법
Insulin 단독요법 또는 경구용 당뇨병치료제 투여에도 HbA1C가 7% 이상인 경우 Insulin과 경구용 당뇨병치료제의 병용요법을 인정함. 
가) Insulin과 경구용 당뇨병치료제 2종까지 병용요법을 인정함. 단, 경구용 당뇨병 치료제 2제 요법에서 인정되지 않는 약제의 조합이 포함되어서는 아니 됨.
나) Rosiglitazone 및 Ipragliflozin는 Insulin 주사제와 병용시 인정하지 아니함.


다. GLP-1 수용체 효능제
1) 경구제와 병용요법 
가)투여대상
Metformin+Sulfonylurea계 약제 병용투여로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 환자 중 
(1) 체질량지수(BMI: Body mass index)≥25kg/㎡ 또는 
(2) Insulin 요법을 할 수 없는 환자
나) 투여방법
(1) 3종 병용요법(Metformin+Sulfonylurea+GLP-1 수용체 효능제)을 인정
(2) 3종 병용요법으로 현저한 혈당개선이 이루어진 경우 2종 병용요법(Metformin+GLP-1 수용체 효능제)을 인정

2) Insulin과 병용요법
가) 투여대상
기저 Insulin(Insulin 단독 또는 Metformin 병용) 투여에도 HbA1C가 7% 이상인 경우
나) 투여방법
기저 Insulin+GLP-1 수용체 효능제(+ Metformin)을 인정

라. 각 단계에서 명시한 기간에 해당하지 않더라도 신속한 변경을 요하는 경우에는 투여소견 첨부시 사례별로 인정함.

마. 복합제는 복합된 성분수의 약제를 투여한 것으로 인정함.

바. 급여 인정용량
각 약제별 용법⋅용량 범위 내에서 급여하며, 다음의 인정용량을 초과한 경우에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함.
- 다 음 -
1) Repaglinide 경구제(복합제 포함): 1일 최대 6mg

2) Pioglitazone 경구제(복합제 포함): 1일 최대 30mg

3) Rosiglitazone 경구제(복합제 포함): 1일 최대 4mg

4) Metformin 성분이 포함된 복합제에 Metformin 단일제 추가 투여시(복합제 용량 포함)
가) 일반형: 1일 최대 2,550mg
나) 서방형: 1일 최대 2,000mg
다) 일반형과 서방형 병용: 1일 최대 2,550mg까지 인정하나, 서방형을 2,000mg까지 투여 시에는 추가투여 할 수 없음

5) Glimepiride 성분이 포함된 복합제에 Glimepiride 단일제 추가투여 시: 복합제 내 함량을 포함하여 1일 최대 8mg

※ 대상약제
[경구제 중 단일제]
⋅ Biguanide계: Metformin HCl
⋅ Sulfonylurea계: Glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride, Glipizide
⋅ Meglitinide계: Mitiglinide calcium hydrate, Nateglinide, Repaglinide 
⋅ α-glucosidase inhibitor계: Acarbose, Miglitol, Voglibose
⋅ Thiazolidinedione계: Lobeglitazone sulfate, Pioglitazone HCl, Rosiglitazone maleate
⋅ DPP-IV inhibitor계: Alogliptin, Anagliptin, Evogliptin, Gemigliptin, Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin phosphate, Teneligliptin, Vildagliptin
⋅ SGLT-2 inhibitor계: Dapagliflozin, Empagliflozin, Ipragliflozin


[경구제 중 복합제]
⋅ Glibenclamide+Metformin HCl, Gliclazide+ Metformin HCl, Glimepiride+Metformin HCl
ㆍ Mitiglinide calcium hydrate+Metformin HCl, Nateglinide + Metformin HCl, Repaglinide + Metformin HCl
ㆍ Voglibose+Metformin HCl
ㆍ Pioglitazone HCl+Metformin HCl, Rosiglitazone maleate+ Metformin HCl
ㆍ Lobeglitazone sulfate+Metformin HCl, Pioglitazone HCl+Glimepiride, Rosiglitazone maleate+ Glimepiride 
ㆍ Alogliptin+Metformin HCl, Anagliptin + Metformin HCl, Evogliptin + Metformin HCl, Gemigliptin +Metformin HCl, Linagliptin+ Metformin HCl, Saxagliptin+Metformin HCl, Sitagliptin phosphate+Metformin HCl, Teneligliptin+ Metformin HCl, Vildagliptin+Metformin HCl 
ㆍ Alogliptin+Pioglitazone HCl
ㆍ Dapagliflozin+Metformin HCl, Empagliflozin + Metformin HCl

처방코드

12.5/500mg – 696300340  //  12.5/1000mg - 696300330

기타
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